Рак расшифровка злокачественности

«Свой» или «чужой» — это то, что определяет состояние защитных средств, их реакцию, а также будут ли приняты организмом:

• подсаженная кожа
• перелитая кровь
• пересаженный костный мозг, тот или иной орган, или же они уничтожатся как чужеродные, несовместимые

Все бактерии, вирусы, микроорганизмы, вторгающиеся извне, содержат чужеродные для организма белки — антигены, против которых ведется борьба и которые, как правило, уничтожаются. Уникальным и поразительным свойством обладает иммунная система: отличать свои клетки, клетки своего организма-хозяина от клеток чужих, которые проникают из окружающей среды или возникают из своих, когда у них меняется генетическая программа. Клетка, изменившаяся (мутировавшая) в результате «ошибки» в деятельности двойных спиралей ее ДНК под воздействием различных причин, в том числе и вирусов (такая клетка может стать и раковой), рассматривается организмом как чужеродная и, прежде чем она начнет размножаться, уничтожается. Свойство распознавания «своих» приобретается защитной системой в процессе эмбрионального развития и сохраняется в ее иммунологической памяти до гибели организма. В процессе формирования организма, т. е. по мере образования тканей и органов тела, иммунная система все время находится «начеку», постоянно разрушая не только «пришельцев», но и клетки «своего» организма, если у них изменилась генетическая программа. Таким образом, иммунная система — первая линия обороны против рака.

Однако иногда можно «обмануть» защитную систему. Одним из первых это удалось сделать австралийцу Ф.М. Бернету и англичанину П.В. Медавару, за что они получили в 1960 г. Нобелевскую премию. Оказалось, что, если в зародыш привнести извне чужеродные клетки до того, как иммунная система полностью сформируется, организм впоследствии принимает пересаженную инородную ткань за «свою» и не вступает с ней в борьбу. Процесс этот, как выяснилось, активен по своему характеру, т. е. обусловлен функционированием определенных клеток типа Т и В, которые блокируют размножение соответствующих клеток организма. Повреждение таких клеток обычно приводит к аутоиммунным процессам и размножению «нежелательных» для организма клеток, в том числе и раковых.

Исследование механизмов системы защиты иммунного надзора находится под пристальным вниманием ученых, так как использование иммунологического оружия уже сегодня дает возможность медикам весьма успешно атаковать болезни, которые не так давно их ставили в тупик. Например, предпринимаются попытки лечения наиболее тяжелых форм проказы — страшной инфекции, при которой в организме больного очень мало клеток типа Т. Другой опасный недуг — рассеянный склероз, поражающий людей в расцвете сил, также начинает постепенно капитулировать перед иммунологами, которые добились уже многого для исправления наследственного дефекта в иммунной системе людей, страдающих этим заболеванием.

Сейчас на повестке дня стоит разработка вакцинации против онковирусов, в частности против вируса Эпштейна-Барр с целью предотвращения возникновения лимфомы Беркитта, рака носоглотки и лимфогранулематоза. Интенсивно продолжает накапливаться опыт иммунопрофилактики рака шейки матки — вакцинация против вирусов папилломы, первичного рака печени, против вируса гепатита В. Широко предпринимаются попытки использования некоторых, правда пока еще не многих, моноклональных антител в иммунотерапии рака молочных желез и лимфатического лейкоза.

Однако, к сожалению, как известно, проблема специфической противораковой вакцинации так и осталась в ушедшем столетии не решенной, поскольку многочисленные попытки получить для этой цели специфические антигены так и не увенчались успехом.

Вместе с тем иные перспективы открылись после существенного эффекта, полученного группой американских иммунологов, во главе с X. Коуджори (1993), использовавших идиотипическую специфичность — специальные «сигнализаторы» — идиотипы иммуноглобулиновых рецепторов клеток типа В для создания соответствующих вакцин. В этом случае молено говорить об истинно специфическом антигене (маркере). И проблема вакцинации из обнадеживающей превратилась, таким образом, в реальную.

Авторы проводили активную иммунизацию больных В-клеточными лимфомами, увеличивая тем самым продукцию специфических антиидиотипических антител, а также идиотипcпецифических Т-клеток — «убийц», которые совместно эффективно уничтожали злокачественные клетки. В некоторых случаях ими была получена полная регрессия (гибель) опухолей, продолжавшаяся от 10 до 24 месяцев.Важно, что в развитии этого направления (использование антиидиотипических сывороток для получения на их основе противоопухолевых вакцин нового поколения третьего тысячелетия) автором книги уже создана универсальная (против всех типов опухолей), специфическая, антиидиотипическая, противоопухолевая вакцина (УСАПВ), которая может использоваться в профилактике, лечении и реабилитации больных раком(АгеенкоАИ. Теоретические и практические аспекты повой общей теории канцерогенеза// Натуротерапия и гомеопатия. 2003- № 4. С 3-18; Подробнее см.:АгеенкоАИ Новая диагностика рака.- теория, диагностика, лечение, реабилитация, а также главу «Диагностика по капельке крови. Лечение и профилактика рака» наст. изд.). В настоящее время вакцина УСАПВ проходит клинические испытания.

Наконец, иммунология позволила разработать иммунодиагностику некоторых типов опухолей, прежде всего лейкозов (метод иммунофенотипирования, Барышников А. Ю. и соавт., 1989, 1990, 1994), и самое главное — создать надежное оружие в специфической универсальной иммунодиагностике рака in vitro — РО-тест (см. главу «Диагностика по капельке крови. Лечение и профилактика рака» наст. изд.). Вот поэтому сюда именно и направлены основные усилия ученых мира.

Известно, что среди пожилых людей, чья защитная система начинает ослабевать и становится не столь гибко реагирующей, как в молодом возрасте, процент раковых заболеваний значительно увеличивается. У людей с различными видами иммунонедостаточности рак встречается во многие сотни раз чаще, чем у иммунологически полноценных.

К сказанному следует добавить, что многочисленными экспериментами на животных, в том числе в лаборатории вирусологии и клинической иммунологии МНИОИ им. П. А. Герцана была установлена прямая связь и участие центральных органов иммунитета с возникновением и развитием рака.

В частности, удалось выявить, что:

• клетки типа Т представляют собой первую линию противораковой обороны
• определено прямое участие в кооперативном ответе Т- и В-лимфоцитов в процессе блокировки и уничтожения опухолевых клеток
• атрофия, или нарушение функций вилочковой железы (тимуса), способствует появлению и размножению опухолевых клеток
• иммунная недостаточность (разнообразные иммунодефициты) и различные проявления иммунодепрессии часто способствуют опухолевому росту

Итак, иммунный ответ — это сложный, многоэтапный, последовательный процесс, осуществляемый на молекулярном и клеточном уровнях. Начинается он с распознавания чужеродных антигенов и заканчивается накоплением иммунных эффекторных клеток и антител. В упрощенном виде формирование эффекторного звена включает Т- и В-лимфоциты и макрофаги, определяющее иммунный надзор организма.

Существенным этапом — пусковым механизмом многофакторной противоопухолевой защиты является функциональное связывание in vivo опухолевых антигенов отторжения с антигенпредставляющими клетками хозяина — опухоленосителя {рис. 5.). Установлено, что антигенпредставляющие клетки обусловливают не только постоянную функцию связывания, направленную против экзогенных антигенов, но и в отношении эндогенно генерированных опухолевых антигенов и тем самым способствуют осуществлению опухолеспецифического иммунитета.

Рис. Механизм распознавания ракових клеток: ТКР- Т-клеточный рецептор; АЗКЦ — антителозависимая клеточная цитотоксичность; КЗЦ — комплементзависимая цитотоксичность

В дальнейшем для реализации иммунного надзора необходимы следующие последовательные этапы:

• выход лимфоцитов в интерстициальное (промежуточное) пространство из кровотока
• миграция их через внеклеточный матрикс в зону формирования опухолевого узла и роста трансформированных клеток
• распознавание эффекторными клетками лимфоидной ткани клеток-мишеней (трансформированные клетки) путем связывания рецепторов межклеточного контакта
• одновременное связывание Т-клеточных рецепторов (ТКР) с «чужеродными» опухолеассоциированными антигенами и антигенами главного комплекса гистосовместимости ГКГ. При этом следует обратить внимание на важность прямого контакта между Т-лимфоцитами и антигенпредставляющими клетками, причем основным языком «социального взаимодействия» между ними служат сигналы распознавания углеродов
• лизис (растворение под действием ферментов) трансформированных клеток

Первым звеном сложного механизма иммунного надзора является естественная резистентность, в которой важная роль принадлежит:

• макрофагам, моноцитам (циркулирующие макрофаги)
• лимфоидным клеткам, не несущим типичных маркеров Т- и В- лимфоцитов и не относящимся к макрофагально-моноцитарным клеткам (естественные киллеры ЕК-, 0- и К-лимфоциты)

Выделяют две категории макрофагов:

• вооруженные макрофаги, проявляющие специфическую цитотоксичность по отношению к определенным клеткам-мишеням
• активированные макрофаги, которые токсичны для различных клеток-мишеней

Многочисленными работами установлено прямое участие макрофагов в кооперативном противоопухолевом ответе Т- и В-лимфоцитов при возникновении злокачественно трансформированных клеток в системе in vivo. Иными словами, макрофаги являются центральными эффекторными и регуляторными клетками (секретируют — выделяют в окружающую среду более 100 различных биологически активных продуктов — цитокинов (цитокины — биологически активные вещества, «гормоны клеток иммунной системы», например группа интерлейкинов, фактор некроза опухолей ФНО и т. д., необходимы для кооперации имуннокомпетентных клеток в реализации различных этапов иммунного ответа.)) иммунного надзора и тканевого гомеостаза — постоянного поддержания тканевого равновесия в организме. Словом, «музыку играют лимфоциты, однако настройку осуществляют макрофаги» (Солбах В., 1991).

Одновременно с лимфоидными клетками, осуществляющими естественную резистентность, или несколько позже (необходимо определенное количество поверхностного TSTA(ТЗТА (tumour specific transplantation antigen) — поверхностный, опухолевый, специфический, трансплантационный антиген, ответственный за противоопухолевый иммунитет,т. е. в основном определяющий иммунный ответ организма на злокачественно трансформированные клетки.) или других опухолеассоциированных антигенов, функционирующих в качестве трансплантационных) включаются механизмы специфического противоопухолевого иммунитета.

Эти механизмы обеспечивают выработку двух типов эффекторных клеток:

• сенсибилизированных Т-киллеров (цитотоксические Т-лимфоциты, ЦТЛ)
• В-лимфоцитов продуцирующих специфические антитела

Система этой цитотоксичности прежде всего начанает функционировать при распознавании антигенов, являющихся компонентами главного комплекса гистосовместимости ГКГ, с целью удаления — элиминации «чужого». Ключевая роль в распознавании чужеродных, например внесенных онкогенными вирусами (или эндогенно возникших), опухолевых антигенов принадлежит молекулам ГКГ класса I совместно с Т-лимфоцитами. Иначе говоря, это классический тип индуцированной клеточной цитотоксичности ИКЦ, ограниченной антигенами ГКГ, обладающей иммунологической памятью и являющейся основным эффекторным механизмом трансплантационного и противоопухолевого иммунитета. В то же время естественная резистентность, как уже говорилось, обусловливает наиболее ранний контроль опухолеобразования.

Известно, что некоторые опухолевые клетки утрачивают антигены ГКГ и содержат слабые (или в недостаточном количестве) TSTA -антигены. В этих случаях лидирующее действие на трансформированные клетки главным образом оказывают естественные киллеры, являющиеся, как было отмечено, эффекторными клетками спонтанной клеточной цитотоксичности СКЦ — основного механизма иммунологического надзора.

Итак, одна из основных функций иммунитета — поддержание генетического постоянства внутренней среды организма или иммунологического гомеостаза(Гомeостаз — совокупность сложных приспособительных реакций организма, направленных на устранение или максимальное ограничение действия различных фактором внешней или внутренней среды, нарушающих относительное постоянство, например, температуры тела) — осуществляется иммунологическим надзором, который обусловливается многокомпонентной и полифункциональной системой иммунитета. Из представленного материала видно, насколько сложна и многообразна «иммунологическая сеть», позволяющая «дозировать» иммуный ответ в целостном организме. При этом для поддержания антигенного постоянства используются все типы клеточной цитотоксичности, в частности, в отношении антигенно-измененных опухолевых клеток.

Исследования гп ийго позволили обнаружить, с одной стороны, много стимулов, активирующих противоопухолевую цитотоксичность ЦТЛ, ЕК-клеток, макрофагов и В -лимфоцитов, а с другой — различные маханизмы лизиса трансформированных клеток. В первую очередь они обусловливаются взаимодействием рецепторных молекул -эффекторов с разными поверхностными структурами клеток-мишений. Эти межклеточные взаимодействия могут быть специфическими (даже высокоспецифическими) и неспецифическими, причем могут проявляться и независимо друг от друга.

Припципиально же молекулярные механизмы действия всех типов клеток-киллеров сходны:

• это секреция белков, увеличивающих порозность мембран клеток-мишений
• и затем секреция протеиз, лизирующих опухолевые клетки

Вместе с тем иммунный надзор может обеспечивать уничтожение опухолевых клеток до тех пор, пока на их поверхности не начнут появляться белки (антигены), обусловливающие иммуностимуляцию их роста. Оказалось, что такую функцию выполняют ранние эмбриональные, поверхностные, стадиоспецифические дифференцированные антигены (ЭПА-10), как это было открыто, а затем детально экспериментально проанализировано в лаборатории вирусологии и клинической иммунологии МНИОИ им. ПА. Герцена (подробнее см. в главах «Коварство спрута. Разгадка»; «Бессмертие, Двуликий Янус» наст. изд.).